表观遗传药物:大幅增敏PD-1、克服PD-1耐药

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  ?今天,我们来介绍一组全新的抗癌药:表观遗传学药物。简而言之,这是一类新的抗癌药物,是近年来学术界和制药公司关注的“新宠”。

必须提到的是,初步的临床数据表明,表观遗传药物可能是PD-1抗体的“黄金搭档”,它可以敏感甚至逆转PD-1抗体的抗性。

每个人都对遗传学有所了解。说白了,就是“龙胜龙,风生风,老鼠的儿子会打个洞”。什么样的鬼是“表观遗传学”?很多人可能不理解。

那么,让我们首先来看看科学中的这种“表观遗传学”。

1.表观遗传学和表观遗传药物

每个人都应该知道人们都是从受精卵中发育出来的。因此,一个人的所有细胞中的DNA基因基本相同,一半来自父亲,另一半来自母亲。

然后,问题来了。人胰岛细胞合成胰岛素,但它们不分泌胃酸。胃壁细胞分泌胃酸,但它们不能合成胰岛素。为什么?胰岛细胞和胃壁细胞含有相同的DNA基因。为什么会有这种差异?

原因很多,其中之一就是表观遗传调控。在进化过程中,生物体已经产生了许多复杂的方法,以允许不同细胞或相同细胞在不同条件下表达不同蛋白质,同时保持DNA基因的遗传稳定性。发挥不同的功能。其中一个聪明的方法是通过表观遗传调控,包括组蛋白甲基化和乙酰化,DNA甲基化等。

它是DNA,DNA围绕组蛋白形成一个圆圈。

缠绕在该柱中的DNA是密封的,并不指导相应蛋白质的合成。例如,在胰岛细胞中,负责引导胃酸合成的DNA可以是密封的和休眠的,因此胰岛细胞不合成胃酸。

相反,乙酰化是一个“开放”,乙酰化区域,纠缠的DNA将开始起作用,引导相应蛋白质的合成,并积极参与相应的生命活动。

“(甲基化)阻止其功能,并促进癌症促进”开放“(乙酰化)的”致癌基因“以加速其功能,从而抑制癌症的功能处于休眠状态,并促进癌症的功能。高兴地长大。

“对运营商的撕裂”。最具代表性的药物有:甲基转移酶抑制剂,组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

近?昀矗嚼丛蕉嗟闹ぞ荼砻髡饬街直砉垡糯┪锟梢韵宰盘岣逷D-1抗体的敏感性,甚至克服PD-1的抗性,从而显着提高抗癌的功效。

2.甲基转移酶抑制剂和PD-1抗体

2019年4月30日,最高肿瘤学期刊《JCO》发表了由人民解放军总医院生物治疗科韩卫东教授领导的第二期临床试验。发现可以增加甲基转移酶抑制剂(地西他滨)。敏感的PD-1疗效,抗逆性。

该研究纳入了86例复发和难治性患者(分类为至少接受过2次其他标准治疗且仍有复发和进展的患者),分为3组。患者的病情和疗效如下:

第一组:19例未接受PD-1治疗的患者,接受恒瑞PD-1单药治疗,有效率为90%,完全缓解率为32%;第二组:42例未接受PD-1治疗该患者接受恒瑞PD-1联合甲基转移酶抑制剂(地西他滨)治疗,有效率为95%,完全缓解率为71%。第三组:25名患者接受PD-1治疗。然而,无效或耐药的患者采用恒瑞PD-1联合甲基转移酶抑制剂(地西他滨)治疗,有效率为52%,完全缓解率为28%。

因此:将第二组与第一组进行比较,可以发现地西他滨的加入使完全反应率增加了一倍以上(从32%增加到71%);第三组数据显示PD-1是单一药物。无效或耐药的cHL患者,超过一半(52%)接受右旋西他滨的患者是客观有效的。

地西他滨的加入不仅提高了完全缓解的速度,而且似乎也改善了治疗的持续时间。整组患者随访半年以上,第一组6个月疗效保留率为76%,第二组为100%。此外,患者的生存期也显着延长。

这一系列数据表明,地西他滨可能具有使PD-1敏感并克服抗药性的能力。当然,后续研究需要更广泛的研究来证实。PD-1和地西他滨的组合不仅对淋巴瘤有益,而且对其他实体瘤的小实体肿瘤也有益。见文章:地西他滨:各种实体瘤,控制率超过75%

3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂和PD-1抗体

除甲基转移酶抑制剂外,组蛋白去乙酰化酶抑制剂不会显示弱。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已显示在体外细胞实验以及动物模型中对PD-1抗体敏感数次。然而,体外试验已经进行了数千次,并且不计算在内。它们最多只能说是间接提示,不能作为现实的证据。

那么,有没有患者尝试过这场比赛?当然有。

2019年4月16日,来自德国海德堡大学的Becker JC教授报告了相关的临床实例,该大学是欧洲着名的肿瘤免疫学研究中心。 4名晚期Merkel细胞癌患者接受单药PD-1抗体治疗,深入免疫分析表明肿瘤组织中抗原呈递蛋白的表达过低,导致肿瘤相关抗原无法治愈。处理和呈现。结果,T细胞不能识别肿瘤并最终导致免疫疗法无效。

紧接着,两名患者接受了PD-1抗体与组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat(pabisstat)的组合。活组织检查后的一名患者显示抗原呈递蛋白的表达显着增加,肿瘤组织。浸润性T细胞数量显着增加。

不幸的是,两名患者在给药后3个月停止治疗并且肿瘤进展。然而,研究小组仍然认为应该进行更大规模的临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性。

据了解,在中国还有一项PD-1抗体与表观遗传药物联合的临床试验,使用信达的PD-1单克隆抗体+信达IBI305(国内bevaced)+微核杀虫剂,三种药物联合治疗晚期肠癌。临床试验正处于紧张的准备阶段,预计志愿者将在家中招募,以探索和证明PD-1抗体与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合的安全性和有效性。

咚咚提醒:目前,表观遗传药物+ PD-1单克隆抗体仍处于临床探索的早期阶段,一些临床试验的患者数量有限。请仔细选择。

参考文献

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